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Una mutazione nascosta in un unico paziente potrebbe salvare altri dalla formazione di un “secondo scheletro”

INFORMATIVA: Alcuni degli articoli che pubblichiamo provengono da fonti non in lingua italiana e vengono tradotti automaticamente per facilitarne la lettura. Se vedete che non corrispondono o non sono scritti bene, potete sempre fare riferimento all'articolo originale, il cui link è solitamente in fondo all'articolo. Grazie per la vostra comprensione.


“Ho visto circa un migliaio di pazienti affetti da FOP in tutto il mondo”, ha detto Fred Kaplan, medico, professore di medicina molecolare ortopedica presso la Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania. “La maggior parte di loro è immobilizzata quando raggiungono i 20 anni. Ma questo paziente no.”

Kaplan è senza dubbio il medico più importante al mondo che cura la FOP, Fibrodisplasia ossificante progressivauna condizione che fa sì che le persone, a partire da un’età estremamente giovane, formino un “secondo scheletro”.

A partire dall’età di 2 anni, i pazienti con la FOP iniziano a trasformare i loro muscoli, tendini e legamenti in ossa, spesso a causa di lesioni minori. Una protuberanza che comunemente si traduce in un livido per il bambino medio, porta a una catastrofica formazione ossea in un bambino con la FOP che potrebbe bloccare completamente un’articolazione importante. Qualsiasi tentativo di rimuovere l’osso in eccesso non fa altro che peggiorare la situazione, portando a ondate di formazione di nuovo osso.

Con nastri, fogli e placche di osso indesiderato che si formano nel tempo, le articolazioni di tutto il corpo si bloccano. Di conseguenza, la maggior parte delle persone con la FOP sono costrette su una sedia a rotelle entro i 30 anni. I blocchi possono rendere difficile parlare o persino respirare. L’aspettativa di vita è breve e la maggior parte non raggiunge i 50 anni, anche negli scenari migliori.

Eppure il paziente, Andrew Davis, che Kaplan vide per la prima volta a 21 anni, non aveva nulla di tutto ciò. Non aveva mai sperimentato una “riacutizzazione” di intensa infiammazione che è un segno distintivo della FOP. Era cresciuto giocando a baseball e calcio con tutti i colpi e i lividi che ne derivano, ma senza conseguenti rinchiusi.

Ma le informazioni genetiche di Davis mostrano chiaramente che ha la FOP. E qualcosa che Kaplan e i suoi colleghi hanno scoperto in quelle informazioni genetiche potrebbe anche essere la chiave per sviluppare un trattamento che tenga gli altri lontani dalla morsa della FOP.

“Questa è una persona unica, un paziente unico”, ha detto Kaplan.

Colto di sorpresa con una rara diagnosi genetica

Una mattina del 2007, Davis si svegliò con un collo rigido e gonfio a cui aveva fatto una biopsia da un medico, che lo diagnosticò come fibromatosi, una crescita benigna che è stata poi rimossa. Quando il gonfiore ritornò un anno dopo, Davis vide un genetista che prelevò il sangue e notò che Davis aveva gli alluci accorciati, che avrebbe scoperto in seguito essere un segno distintivo della FOP.

Fu proprio mentre tornava da un altro medico che Davis ricevette la telefonata del genetista: il test rivelò che aveva una mutazione nel gene ACVR1 gene, qualcosa che Kaplan e Penn Medicine collegano Eileen Shore, dottore di ricercaprofessore di ricerca ortopedica, scoperto nel 2006. ACVR1 è un componente importante nella formazione dello scheletro del corpo e una sua mutazione è la fonte della formazione ossea fuori controllo nella FOP.

“È stato uno shock totale”, ha detto Davis.

Cercando la malattia online—“la cosa peggiore che avrei potuto fare,” ammette—è diventato ansioso per il suo futuro, anche se non aveva mai sperimentato nessuno dei sintomi che tutti gli altri pazienti con la FOP hanno avuto crescendo.

“Non ero molto propenso al rischio crescendo, non è come se andassi in deltaplano”, ha detto Davis. “Ma ho fatto cose normali da ragazzino.”

Ha deciso di unirsi ad un gruppo di supporto per la FOP e alla fine è stato messo in contatto con Kaplan, che ha immediatamente notato qualcosa di diverso in gioco con questo paziente. Per prima cosa, vide Davis camminare per la sala d’attesa e pensò che ci fosse stato un errore. Forse Davis non aveva la FOP.

“Quando ho visto Andrew per la prima volta, era un uomo sano di 21 anni”, ha detto Kaplan. “Aveva la classica mutazione FOP, ma qualcosa sembrava proteggerlo. E ogni volta che l’ho visto negli anni successivi, sembrava ancora protetto”.

Il fusibile mancante

Kaplan e il suo allora collega Robert Pignolo, MD, PhD, (allora alla Penn Medicine; ora alla Mayo Clinic) alla fine formarono un’ipotesi: ciò che proteggeva Davis dai sintomi della FOP era la mancanza di un fattore scatenante infiammatorio.

“Abbiamo teorizzato che la sua FOP fosse come una bomba senza miccia”, ha detto Kaplan.

Stavano facendo uno studio sui biomarcatori in pazienti con la FOP nel periodo in cui formularono questa ipotesi e includevano Davis.

“Una delle sue proteine ​​infiammatorie era estremamente bassa: inferiore a quella di qualsiasi paziente con la FOP, e persino inferiore a quella delle persone nella popolazione generale”, ha detto Kaplan. “Quella proteina era la MMP-9, un enzima prodotto dalle cellule infiammatorie”.

Dopo aver sequenziato le informazioni genetiche di Davis, le uniche scoperte significative sono state la mutazione FOP in ACVR1e due in MMP-9 gene. Uno di quelli MMP-9 È stato determinato che le mutazioni hanno un effetto sul lavoro della proteina MMP-9, che è la formazione ossea e l’infiammazione.

Per testare la loro ipotesi che una mutazione stesse proteggendo Davis, i ricercatori hanno creato modelli murini di FOP che avevano alterato la produzione di MMP-9 e hanno scoperto che bloccava la formazione di osso extra.

Con questa conoscenza in mano, Kaplan e i suoi colleghi hanno cercato di vedere se fosse disponibile un farmaco che inibisse l’attività della proteina MMP-9 in assenza di una mutazione nella proteina MMP-9. MMP-9 gene. Hanno scoperto che gli antibiotici tetracicline, un’opzione di trattamento relativamente conveniente per l’acne e altre condizioni comuni, hanno fatto proprio questo.

Quando hanno usato la minociclina, un derivato della tetraciclina, per trattare i topi che avevano la FOP, è stata prevenuta la formazione di ossa extra. Un’ulteriore validazione è arrivata da un anticorpo monoclonale contro MMP-9 che ha anche protetto i topi FOP dalla formazione ossea indesiderata.

“Eravamo emozionati. Ci siamo chiesti ‘È vero?’” ricorda Kaplan. “Ci sono voluti anni per procedere passo dopo passo, vedere se una cosa funzionava e poi passare a quella successiva. È stato straordinario.

“Sono semplicemente emozionato. Sono emozionato.”

Kaplan, Pignolo e i loro colleghi hanno pubblicato un articolo nel Giornale di ricerca sulle ossa e sui minerali discutendo le loro scoperte. Sarà necessario svolgere ulteriore lavoro in laboratorio e, infine, studi clinici per portare questi risultati alle persone. Ma Kaplan è ottimista riguardo al lavoro.

“Questo lavoro dimostra che un paziente può rivelare indizi molecolari critici sulla malattia che poi svelano nuove strategie di trattamento”, ha affermato.

Davis ha ora 36 anni. È ancora quasi totalmente libero dalla condizione, anche se il suo collo è ancora un po’ rigido. Scoprire di avere una variante che lo protegge dalla mutazione FOP gli ha dato un po’ di sollievo, sapendo che il suo corpo probabilmente non svilupperà le stesse complicazioni che hanno altri affetti da FOP. Ma ha anche detto che sperimenta il senso di colpa del sopravvissuto.

“Vedere persone più grandi e più giovani di me affrontare questa orrenda condizione genetica mentre io sono, tutto sommato, ‘normale’, è stato molto difficile”, ha detto Davis. “È un po’ solitario. Ho i piedi in due posti”.

Ma il lavoro di Kaplan, Pignolo e degli altri ricercatori ha fornito a Davis un po’ di “pace” poiché potrebbe essere la chiave per un trattamento che cambia e allunga la vita dei pazienti con la FOP.

“Sono ancora sotto shock per questa scoperta”, ha detto Davis. “La gente continua a chiedermelo, ed è passato un po’ di tempo, ma sono semplicemente emozionato. Sono emozionato.”

Fonte: Università della Pennsylvania



Da un’altra testata giornalistica. news de www.technology.org

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