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Collegamento strutturale per l’inizio della sintesi proteica nei batteri

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All’interno di una cellula, il DNA trasporta il codice genetico per la costruzione delle proteine.

Per costruire le proteine, la cellula crea una copia del DNA, chiamata mRNA. Quindi, un’altra molecola chiamata ribosoma legge l’mRNA, traducendolo in proteina. Ma questo passaggio è rimasto un mistero visivo: gli scienziati in precedenza non sapevano come il ribosoma si attacca e legge l’mRNA.

Ora, un team di scienziati internazionali, tra cui ricercatori dell’Università del Michigan, ha utilizzato la microscopia avanzata per immaginare come i ribosomi si reclutano nell’mRNA mentre viene trascritto da un enzima chiamato RNA polimerasi o RNAP. I loro risultati, che esaminano il processo nei batteri, sono pubblicati sulla rivista Scienza.

“Capire come il ribosoma cattura o ‘recluta’ l’mRNA è un prerequisito per tutto ciò che verrà dopo, come capire come può iniziare a interpretare le informazioni codificate nell’mRNA”, ha affermato Albert Weixlbaumer, ricercatore dell’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire in Francia che ha co-condotto lo studio. “È come un libro. Il tuo compito è leggere e interpretare un libro, ma non sai da dove prenderlo. Come viene consegnato il libro al lettore?”

I ricercatori hanno scoperto che l’RNAP che trascrive l’mRNA distribuisce due diversi ancoraggi per legare il ribosoma e garantire una solida base e l’inizio della sintesi proteica. È simile a un caposquadra in un cantiere edile che supervisiona i lavoratori che installano una sezione complessa della sovrastruttura, confermando in due modi ridondanti che tutti i pezzi sono fissati saldamente nei punti critici per la massima stabilità e funzionalità.

Secondo i ricercatori, la comprensione di questi processi fondamentali racchiude un grande potenziale per lo sviluppo di nuovi antibiotici che prendono di mira questi percorsi specifici nella sintesi proteica batterica. Tradizionalmente, gli antibiotici hanno preso di mira il ribosoma o l’RNAP, ma i batteri spesso trovano il modo di evolversi e mutare per creare una certa resistenza a tali antibiotici. Armato delle nuove conoscenze, il team spera di superare in astuzia i batteri interrompendo molteplici percorsi.

“Sappiamo che esiste un’interazione tra RNAP, ribosoma, fattori di trascrizione, proteine ​​e mRNA”, ha affermato lo scienziato senior dell’UM Adrien Chauvier, uno dei quattro co-leader dello studio. “Potremmo prendere di mira questa interfaccia, in particolare tra RNAP, ribosoma e mRNA, con un composto che interferisce con il reclutamento o la stabilità del complesso.”

Il team ha sviluppato una struttura meccanicistica per mostrare come i vari componenti del complesso lavorano insieme per portare gli mRNA appena trascritti al ribosoma e agire come ponti tra trascrizione e traduzione.

“Volevamo innanzitutto scoprire come si stabilisce l’accoppiamento tra RNAP e ribosoma”, ha detto Weixlbaumer. “Utilizzando componenti purificati, abbiamo riassemblato il complesso – 10 miliardesimo di metro di diametro. Li abbiamo visti in azione utilizzando la microscopia crioelettronica (crio-EM) e abbiamo interpretato cosa stavano facendo. Avevamo quindi bisogno di vedere se il comportamento dei nostri componenti purificati potrebbero essere ricapitolati in diversi sistemi sperimentali.”

Nelle cellule umane più complesse, il DNA risiede nel nucleo isolato, dove l’RNAP funge da “interprete”, scomponendo le istruzioni genetiche in frammenti più piccoli. Questa dinamo di un enzima trascrive, o scrive, il DNA in mRNA, che rappresenta una copia specificatamente selezionata di una piccola frazione del codice genetico che viene spostata nel ribosoma nel citoplasma molto più “spazioso”, dove viene tradotta in proteine, il elementi costitutivi fondamentali della vita.

Nei procarioti, che mancano di un nucleo distinto e di una “parete” di membrana interna, la trascrizione e la traduzione avvengono simultaneamente e in stretta vicinanza l’una all’altra, consentendo all’RNAP e al ribosoma di coordinare direttamente le loro funzioni e cooperare tra loro.

I batteri sono i procarioti meglio conosciuti e, grazie alla loro semplice struttura genetica, hanno fornito al team l’ospite ideale per analizzare i meccanismi e i macchinari coinvolti nell’accoppiamento ribosoma-RNAP durante l’espressione genetica.

I ricercatori hanno utilizzato varie tecnologie e metodologie per la specialità di ciascun laboratorio – crio-EM nel gruppo di Weixlbaumer e spettrometria di massa con reticolazione in cella del gruppo di Berlino effettuata da Andrea Graziadei – per esaminare i processi coinvolti.

Con esperienza in biofisica, Chauvier e Nils Walter, professore di chimica e biofisica dell’UM, hanno utilizzato i loro avanzati microscopi a fluorescenza a molecola singola per analizzare la cinetica della struttura.

“Per monitorare la velocità di questo macchinario al lavoro, abbiamo etichettato ciascuno dei due componenti con un colore diverso”, ha detto Chauvier. “Abbiamo utilizzato un colore fluorescente per l’RNA nascente e un altro per il ribosoma. Questo ci ha permesso di osservare la loro cinetica separatamente al microscopio ad alta potenza.”

Hanno osservato che l’mRNA che emerge dall’RNAP si legava alla piccola subunità ribosomiale (30S) in modo particolarmente efficiente quando era presente la proteina ribosomiale bS1, che aiuta l’mRNA a dispiegarsi in preparazione alla traduzione all’interno del ribosoma.

Le strutture cryo-EM di Webster e Weixlbaumer hanno individuato un percorso alternativo di consegna dell’mRNA al ribosoma, tramite il legame dell’RNA polimerasi mediante il fattore di trascrizione di accoppiamento NusG, o il suo paralogo, o versione, RfaH, che inserisce l’mRNA nell’ingresso dell’mRNA canale del ribosoma dall’altro lato di bS1.

Avendo visualizzato con successo la primissima fase nello stabilire l’accoppiamento tra RNAP e ribosoma, il team attende con impazienza un’ulteriore collaborazione per scoprire come il complesso deve riorganizzarsi per diventare pienamente funzionale.

“Questo lavoro dimostra il potere della ricerca interdisciplinare condotta attraverso i continenti e gli oceani”, ha affermato Walter.

Anche Huma Rahil, una studentessa di dottorato nel laboratorio Weixlbaumer, e Michael Webster, allora ricercatore post-dottorato nel laboratorio e ora del John Innes Center nel Regno Unito, hanno co-diretto l’articolo.



Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com

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